北京基因组所（国家生物信息中心）相助展现细胞组成及DNA-5羟甲基化修饰可展望高危AML患者对阿扎胞苷团结化疗的治疗响应
急性髓系白血病(AML)是一种常见的血液系统恶性癌症 ，其治愈率低、预后较差 ，5年生涯率仅为30-35%, 且AML患者对药物治疗的反应保存高度异质性 。部分晚年、复举事治的高危AML患者 ，不适合接受标准剂量的诱导化疗 。一项I期临床试验效果批注 ，使用DNA甲基化酶抑制剂阿扎胞苷(AZA)举行表观干预5天后 ，再使用高剂量阿糖胞苷团结米托蒽醌(HiDAC-Mito)举行治疗 ，是一种有用且耐受性优异的治疗计划 。这种基于AZA表观干预的团结化疗计划（AZA-HiDAC-Mito疗法）在高危AML患者中的总响应率可达61% 。只管云云 ，现在还不清晰决议患者对治疗爆发响应的分子和细胞层面的机制 。
6月5日 ，永利集团（国家生物信息中心）韩鼎力大举研究组团结美国芝加哥大学何川研究组和Olatoyosi Odenike研究组 ，在Advanced Science期刊在线揭晓题为"Cellular Composition and 5hmC Signature Predict the Treatment Response of AML Patients to Azacitidine Combined with Chemotherapy"的研究论文 。该研究通过对I期临床试验中接受AZA-HiDAC-Mito治疗的AML患者的骨髓和外周血样本举行RNA-seq和Nano-hmC-Seal测序 ，绘制了AML病人接受AZA表观干预前后的转录和5hmC表观图谱 ，剖析了患者对AZA团结化疗响应的分子和细胞基础 ，并筛选出可用于指导临床治疗计划选择的生物标记物 。
研究职员通过对接受治疗前的转录组数据举行剖析 ，发明病人对治疗的响应与多个共表达基因�？橄喙� ，其中细胞周期相关转录程序的高表达与治疗响应相关 。团结果真的单细胞转录组数据举行反卷积剖析 ，发明AML病人中高表达细胞周期相关转录程序的主要是粒细胞-单核细胞祖细胞样的恶性细胞(GMP-like) ，其相对品貌可展望对AZA-HiDAC-Mito治疗的响应 。相比之下 ，低表达细胞周期相关基因的造血干细胞样恶性细胞(HSC-like)更有可能在无应答患者中富集 。对免疫细胞的反卷积剖析则批注 ，较高的自然杀伤细胞(NK)水平与AZA-HiDAC-Mito疗法的响应相关 。通过较量AZA表观干预前后的转录谱 ，发明AZA处置惩罚诱导上调了与NK细胞毒性相关的基因表达 ，批注AZA表观干预可能激活了NK细胞对恶性细胞举行杀伤 。研究职员通过团结公共的AML治疗数据 ，进一步验证了NK细胞的水平与AZA治疗疗效之间的关系 。
别的 ，在表观层面上 ，AZA处置惩罚5天后部分基因的DNA 5hmC修饰水平爆发了显著转变 。接受高剂量AZA处置惩罚的病人 ，其基因组全局的5hmC修饰转变卦为强烈 ，泛起出对AZA剂量的依赖性 。有趣的是 ，AZA表观干预前后5hmC改变越显着 ，则患者的预后越好 。这批注 ，在未来也许能将AZA表观干预历程中的5hmC动态转变作为一种监测治疗响应历程的手段 。最后 ，通过使用XGBoost机械学习算法 ，研究职员建设了展望模子 ，筛选出11个基因的DNA 5hmC修饰作为生物标记物 ，可用于精准展望接受AZA-HiDAC-Mito疗法的AML患者的治疗效果 。综上所述 ，本研究阐释了AML的治疗响应机制 ，并建设了可用于指导临床治疗计划选择的展望模子 ，筛选出有用的DNA 5hmC生物标记物 ，为AML治疗和耐药机制提供了理论基础 。
该研究由中美两国多家单位相助完成 ，永利集团（国家生物信息中心）韩鼎力大举研究员 ，美国芝加哥大学何川教授和芝加哥大学医学中心Olatoyosi Odenike教授为论文的配合通讯作者 。永利集团（国家生物信息中心）博士生梁广豪、王琳琛 ，以及何川团队游乾承博士和Olatoyosi Odenike团队的Kirk E. Cahill博士为论文配合第一作者 。该研究获得了国家自然科学基金、永利集团国际相助项目等基金资助 。
细胞组分及5hmC特征展望AML病人对阿扎胞苷团结化疗的响应
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