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Sirtuin卵白是一类从古细菌到人类高度守旧的去乙�；�，其酶活依赖于辅酶因子β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸NAD+，是通过热量限制延缓朽迈战略的主要靶点，在多个物种中施展着寿命调控相关的功效，被称为“长寿卵白家族”。人类sirtuin家族包括7个成员（SIRT1-7），均具有NAD+团结和相对守旧的催化结构域，然而在细胞中的定位和活力却不尽相同。由于研究手段的限制，现在尚缺乏针对人类SIRT1-7生物学功效的系统性较量研究，人们对它们在协同调控表观遗传景观和细胞稳态中的潜在作用也知之甚少。

3月13日，永利集团（国家生物信息中心）张维绮研究组，团结永利集团动物研究所曲静研究组、刘光慧研究组团结在Developmental Cell在线揭晓了题为“The sirtuin-associated human senescence program converges on the activation of placenta-specific gene PAPPA”的研究论文。该研究深度探讨了七个sirtuin家族成员通过调理染色质三维结构调控人干细胞朽迈的作用，展现了其共性调控的基因组热门区域；作为七个sirtuin卵白的配合靶基因，胎盘特异卵白PAPPA可因任何一个sirtuin卵白的缺失而爆发异位表达，进而触发细胞朽迈程序。研究为剖析人类干细胞朽迈机制提供了全新看法，同时也为评估和干预朽迈提供了新的线索和思绪。

研究职员通过基因组靶向编辑手艺，获得了SIRT1-7划分敲除的人类胚胎干细胞，并将其定向分解为间充质干细胞。SIRT1-7中任一成员在间充质干细胞中的缺失均导致细胞的加速朽迈。为了探讨sirtuin差别成员调控人类间充质干细胞朽迈的详细机制，研究职员通过ChIP–seq对sirtuin家族卵白的经典底物H3K9ac、H3K18ac和H3K56ac举行了全基因组规模的剖析。发明在任一sirtuin缺失后，这三种组卵白乙�；奘蔚乃骄鎏�，提醒差别的sirtuin家族成员均直接或间接的加入了细胞核内的表观遗传调控。进一步，研究职员对sirtuin缺失的人世充质干细胞睁开了多条理表观修饰图谱绘制，包括激活型和抑制型在内的多种组卵白修饰（H3K27ac、H3K4me3、H3K4me1、H3K36me3、H3K9me3和H3K27me3）、DNA甲基化、染色质开放度、以及核纤层与染色质互作等。团结基于机械学习模子的染色质状态剖析，研究职员发明sirtuin成员缺失可导致特定染色质区域泛起激活型增强子状态的扩增，这些区域被界说为“sirtuin缺失敏感的基因组区域（sirtuin deficiency-sensitive genomic regions, SDSRs）”。

思量到增强子活性的增添可能会导致染色质局部接触的重新建设，研究职员借助染色质构象捕获测序手艺（Hi-C）探讨了sirtuin卵白缺失对染色质高级结构的影响，并视察到任一sirtuin缺失都会引起染色体内短距离相互作用增添。这种互作增添主要泛起在富含SDSR的染色质拓扑结构域（TAD）内部，导致了增强子-启动子染色质环（E-P loop）强度增添，二者空间距离拉进，进而诱导一系列基因表达。胎盘特异基因PAPPA?是SIRT1-7划分缺失后共性上调表达的基因，其异位表达介导了sirtuin卵白缺失所致的促朽迈效应。进一步研究批注，PAPPA的表达上调是多种类型人类细胞朽迈的“共性驱动力”。别的，晚年人血浆中PAPPA的卵白水平显著高于年轻人，提醒其可作为怀抱人类朽迈的潜在的生物标记物。

Sirtuin长寿卵白家族通过维持染色质结构抑制人干细胞朽迈

综上，该项研究系统地描绘了sirtuin家族成员调控人类干细胞朽迈的多条理表观遗传景观图，展现了sirtuin卵白协同捍卫染色质高级结构稳固性、拮抗促朽迈基因表达的全新分子机制。研究加深了人们对人类朽迈表观遗传调控的熟悉，为生长新型的朽迈评估与干预战略提供了主要的思绪。

永利集团动物研究所曲静研究员、刘光慧研究员，永利集团（国家生物信息中心）张维绮研究员为论文的配合通讯作者。永利集团动物研究所博士研究生毕诗佳、蒋晓钰、季乾昭、王泽华，永利集团（国家生物信息中心）任捷研究员，首都医科大学宣武医院王思研究员以及北京大学第三医院于洋教授为文章的并列第一作者。

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